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塞拉菌素性质、用途与生产工艺 武汉鼎信通药业 丁亮 15871722230

时间:2022-12-01 17:13:57 来源:本站 点击:438次

塞拉菌素性质、用途与生产工艺

概述

塞拉菌素(也称为西拉菌素)由基因重组的阿维链霉菌新菌株发酵而成,由美国辉瑞制药开发,通过对多拉菌素进行化学合成结构修饰而得到,1999年7月首次在英国上市,商品名为Revolution。作用机制塞拉菌素的作用机理与其他阿维菌素类药物相同,一方面能作为γ-氨基丁酸(GABA)的激动剂引发突触前GABA的释放,进而引起膜对Cl¯通透性的增加,另一方面药物能使谷氨酸控制的氯离子通道开放,使Cl¯通透性增加导致膜电位超极Chemicalbook化,从而阻断神经信号的传导,引起虫体发生快速、致死性和非痉挛性的神经肌肉麻痹而死亡。因吸虫和绦虫不具有GABA神经传导递质和谷氨酸控制的Cl¯通道,所以该类药物对其无驱杀作用。无脊椎动物的药物结合位点在外周组织,而哺乳动物的药物结合位点在中枢神经系统,由于血脑屏障的作用该类药物极少能进入脑组织,因此该类药物对绝大多数哺乳动物是安全的。用途塞拉菌素的安全性有很大提高,口服、注射均有良好效果,是一种主要针对宠物猫狗的成年蚤、丝虫及疥癣的体内外杀虫剂。

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步骤1SL1粗品的制备300L氢化釜加入20kgDL,92kg丙酮,抽真空N2置换3次,停搅拌,加入威尔金森催化剂200g,N2置换3次,H2置换3次。开搅拌,35-40℃,氢气压力Chemicalbook0.3-0.4Mpa,反应3-4小时,HPLC监控,DL原料峰面积<1.0%,停止反应,N2置换。外浴40-50℃水泵减压浓缩蒸干得到粗品21kg,纯度89.3%。

步骤2SL2的制备

500L不锈钢反应釜加入21kgSL1和200kg异丙醇,搅拌下浑浊状态,温度为20.2℃.缓慢滴加异丙醇盐酸溶液50kg(含盐酸气1.8kg),约滴加20分钟结束,氮气破真空后氮气保护下保温22-24℃搅拌约0.5h,体系溶清搅拌2小时HPLC监控,SL1<6%,停止反应,将Chemicalbook反应液倒入500kg冰水中,加入250kg二氯甲烷萃取,水层再用120kg二氯甲烷萃取,合并有机层,用5%碳酸氢钠洗涤一次,再每次用5%食盐水洗涤三次。有机相加20kg无水硫酸钠干燥1h,抽滤固体用30kg二氯甲烷淋洗,浓缩干产品为20.5kg,纯度83.5%。

步骤3SL3的制备

N2保护,500L不锈钢反应釜加入250kg二氯甲烷、步骤2得到的20.5kgSL2粗品搅拌下加入40kg电解二氧化锰,二氧化锰用二氯甲烷润湿后加,氮气保护室温(20-25℃)搅拌1.5-Chemicalbook2.5小时,HPLC监控,SL2<1.0%,停止反应,垫硅藻土,抽滤,二氯甲烷淋洗滤饼,合并滤液,外浴45-50℃水泵浓缩干得到粗品21.5kg,纯度84%。

步骤4SL(塞拉菌素)粗品的制备

N2保护,500L不锈钢釜加入步骤3得到的SL321.5kg和200kg异丙醇,搅拌溶解。保温10-15℃,真空抽入10.5kg盐酸羟胺溶解于30kg蒸馏水的溶液,用时1-2小时,完毕氮气破真空后氮气保护,保温25-30℃搅拌反应3-5小时,HPLC监控,SL3<1.Chemicalbook0%,停止反应,将反应液抽入500kg冰水中,加入250kg二氯甲烷萃取,水层再用125kg二氯甲烷萃取,合并有机层,用100kg5%碳酸氢钠洗涤一次,再用100kg5%食盐水洗涤一次。外浴45-50℃用水泵浓缩干粗品22kg,纯度85%。

步骤5SL(塞拉菌素)的精制

向步骤5得到的22kg粗品中加入55kg甲苯,升温至45-50℃,溶解,自然冷却降温至室温(25-30℃),再降温至0-5℃搅拌12-15小时,抽滤湿品45.8kg,取样烘干定量23kg,真空烘箱水浴40-43Chemicalbook℃烘12h出料13.8kg,纯度96%。步骤1到步骤5的总收率为59.5%,终产品纯度大于99.4%。对步骤5得到的塞拉菌素最终纯品进行分析:塞拉菌素纯度为99.446%,总杂<0.6%,所有单杂均<0.2%。

生物活性

Selamectin,一种半合成的大环内酯,是一种抗寄生虫剂和驱虫剂。Selamectin激活神经元和咽肌中的谷氨酸门控氯离子通道(glutamate-gatedchlChemicalbookoridechannels),以预防恶丝虫,淋巴丝虫和线虫感染。Selamectin还是一种有效的P-糖蛋白(P-glycoprotein)底物和抑制剂,IC50为120nM。


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